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28 anos após o Incidente em Raccoon City, uma doença misteriosa passa a matar diversos sobreviventes do caos que assolou a cidade em 1998. A analista técnica do FBI, Grace Ashcroft, é designada pelo seu chefe, Nathan Dempsey, para investigar o cadáver mais recente no Hotel Wrenwood, localizado na região de mesmo nome, próxima a Elbridge.
O pavor toma conta de Grace ao lembrar que foi neste local que sua mãe, Alyssa Ashcroft, foi brutalmente assassinada em 19 de outubro de 2018. Mesmo apreensiva, Grace se dirige ao local onde acaba caindo em uma armadilha. Assim que chega no hotel destruído, encontra uma foto espontânea sua junto a uma chave, que lhe dá acesso ao resto do estabelecimento.
Ao investigar o quarto onde ficou hospedada oito anos antes com sua mãe, Grace encontra diversas fotos suas com Alyssa na cama. Mas ao lembrar daquele fatídico dia, Grace recorda que sua mãe havia escondido uma pasta de documentos atrás de um quadro.
Quando a jovem observa este ponto, encontra o diário de Alyssa onde a jornalista já relatava que podia estar sendo perseguida, além de um disco secreto. Entretanto, essa investigação é interrompida quando Cole, policial que havia permitido a entrada de Grace no hotel, aparece a sua frente apresentando sintomas malígnos. Ele acaba se transformando em um zumbi, atacando Grace e até conseguindo mordê-la no braço.
Por sorte, a jovem consegue jogá-lo da janela, mas escuta uma música vindo do último andar. Victor Gideon, um ex-pesquisador do T-Vírus na Umbrella, a recebe neste quarto e a deixa inconsciente.
Enquanto isso, o agente da DSO, Leon S. Kennedy, investiga as mortes dos sobreviventes de Raccoon City quando recebe um chamado para conferir o corpo de um policial no Hotel Wrenwood. Assim que chega perto do hotel, ele percebe Victor carregando Grace desacordada na rua. Quando os populares questionam a ação, ele infecta rapidamente todos com o T-Vírus.
A rua vira um caos e Leon precisa dar cabo nos zumbis, perdendo Victor de vista. Sua coordenadora de missões, Sherry Birkin, descobre que Gideon havia comprado o edifício do Centro de Cuidados Rhodes Hill logo após a Queda da Umbrella. O agente se dirige para lá, mas descobre que o local está passando por um vazamento de uma cepa do T-Vírus, infectando todos os funcionários.
Chegando no segundo andar, ele se depara com Grace, que havia acordado pouco tempo antes em uma maca com seu sangue sendo extraído. A jovem precisou enfrentar uma criatura bizarra para abrir o portão da ala e fugir. Ela é salva por Leon, mas os dois são separados imediatamente por Victor, que fecha todas as portas do Centro de Cuidados. Percebendo que Grace estava em apuros e em desvantagem, ele confia seu revólver Requiem a ela.
Com Grace agora sozinha, ela passa a explorar o Rhodes Hill, sendo um dos primeiros pontos a investigar uma sala com duas celas. Enquanto uma está vazia, a outra é ocupada por Emily, uma garota cega que parecia ser cobaia de algum experimento.
Grace continua a analisar o Rhodes Hill em busca de quartzos para colocar em uma porta e permitir sua saída do prédio. Ela percebe que os zumbis que vagam pelo local continuam mantendo ações de suas rotinas, o que é explicado sutilmente em arquivos que ela encontra assinados por Victor Gideon sobre a pesquisa de Ozwell E. Spencer, fundador da Umbrella, que analisava a transferência de memórias através do sangue a infecção da cepa do T-Vírus.
Falando em Gideon, Grace é surpreendida em um momento pelo cientista, momento em que revela que Grace é a "chave" para libertar "Elpis" e que o mestre dele (Spencer) fez dela o que ela é. A jovem consegue despistar o homem e seguir com sua investigação.
Um dos enigmas que precisa desvendar está em braille e para isso Grace decide pedir a ajuda de Emily, abrindo a cela e prometendo também cuidar da garota. Mas o que era para ser um resgate combinado com uma fuga acaba resultando em desespero. A criatura que perseguiu Grace antes, conhecida como "A Garota", captura Emily e a leva para o porão de Rhodes Hill.
Leon, por outro lado, acorda amarrado a uma cadeira e sendo interrogado por Gideon no sótão. O agente é capaz de soltar e atacar o vilão, que acaba escapando por pouco. Leon tem acesso a Rhodes Hill e explora o gabinete de Gideon, onde acaba descobrindo arquivos em um computador revelando a verdade sobre seus sintomas.
Tanto Leon quanto Sherry estavam sofrendo com uma infecção da cepa do T-Vírus, desenvolvida ao longo de todos esses anos após o mínimo contato com os monstros durante o Incidente em Raccoon City. Os sintomas já estavam em estágios avançados. Com isso, o agente também descobre que exisitia um conceito secreto conhecido como "Elpis" e Grace tinha algo a ver com tudo isso.
Grace neste momento estava no porão procurando por Emily. Após conseguir ativar a energia do local e ligar as luzes coletando 3 fusíveis, a analista consegue resgatar a criança e correr com ela até o elevador que as levaria de volta para o Rhodes Hill. Entretanto, a Garota aparece novamente e complica a fuga das meninas. Por sorte, Grace consegue escapar com Emily quase custando suas vidas. Com a última peça em mãos para desbloquear a porta principal, Grace consegue sair do Rhodes Hill e leva Emily.
No pátio do edifício, Grace encontra Harry Reed, piloto de um helicóptero parado no local. Por um ferimento em sua perna, Harry não conseguia combater facilmente as criaturas e não conseguia pilotar o helicóptero porque as chaves haviam sido deixadas dentro do laboratório do Centro de Cuidados.
Grace então adentra no laboratório onde se depara com as pesquisas de Ozwell E. Spencer, que haviam sido continuadas por Victor Gideon. Spencer declarava que as memórias dos seres humanos podiam ser transferidas a outro receptáculo através do sangue. No entanto, o hospedeiro precisava ser totalmente imune às cepas do T-Vírus e encontrar alguém assim mostrava ser extremamente difícil nos experimentos.
Os laboratórios subterrâneos do Rhodes Hill eram repletos de zumbis infectados pela cepa do T-Vírus que ficavam dentro de cabines onde o sangue era extraído e passado para um grande reservatório. Foi ali onde Grace também encontrou relatórios sobre as cobaias 170 e 171, ou seja, Marie (A Garota) e Emily respectivamente.
Depois de encontrar as chaves, Grace se depara com Gideon celebrando com seu contato o sucesso de ter encontrado Grace Ashcroft, comumente chamada por ele de "a escolhida". Seus exames de sangue provavaram que ela era quem estavam procurando durante muitos anos.
O sistema de autodestruição é iniciado e Grace escapa às pressas do local, voltando ao helicóptero. Os zumbis atacam e Harry inicia o voo com diversos mortos-vivos amontoados na máquina, o que acaba resultando em um acidente perto da igreja de Rhodes Hill. Harry é empalado por um tronco durante a queda e Emily é gravemente ferida.
Por sorte, Leon vê o acidente da janela do escritório e corre para ajudar Grace. Após eliminar todos os zumbis que ameaçavam as garotas, ele corre até elas. Grace já estava combatendo a Garota e consegue pôr um fim definitivo na criatura ao abrir a escotilha do complexo e deixar a luz do sol entrar. Mas quando volta para ajudar Emily, é tarde demais. A criança passa a sofrer mutações e se transforma em um monstro, posteriormente morto por Leon.
A morte de Emily afeta Grace emocionalmente e ela desiste de seguir a missão com Leon, deixando o revólver Requiem para o agente e seguindo sozinha. Mas quando está prestes de sair do Centro de Cuidados, Gideon aparece novamente, não representando nenhuma ameaça, apenas convidando-a para descobrir a verdade que ela escondia e revelando seu parceiro de trabalho: Zeno.
Zeno é um homem misterioso e familiar, relembrando muito fisicamente e psicologicamente Albert Wesker. Ele chama Grace para descobrir essa verdade obscura nas ruínas de Raccoon City.
Horas se passam e os sintomas da doença avançam em Sherry e Leon. O agente da DSO dirige sua Porsche em direção a Raccoon City, prometendo que iria encontrar Grace e descobrir o que era "Elpis". Mas como já era de se esperar, a recepção de Raccoon City não é nada calorosa.
Assim que Leon passa por algumas ruas desertas da cidade destruída, ele enfrenta uma aranha gigante e logo depois diversos zumbis, ainda vivos e um tanto resistentes devido à cepa do T-Vírus. Curiosamente, Leon também encontra um acampamento e diversas bases da BSAA, levantando suspeitas do envolvimento e interesse do grupo em Raccoon City.
Ao conseguir juntar as partes de um detonador e explodir uma parede para ter acesso ao restante da cidade, Leon é perseguido pelos Garmrs, liberados por Victor Gideon. Enquanto dirige uma moto, ele dá cabo nas criaturas e persegue Gideon pelas ruínas da cidade, conseguindo derrotar o vilão.
No centro da cidade, logo próximo da cratera do míssil enviado em 1998, Leon revisita a Delegacia de Polícia de Raccoon City (RPD), cenário que marcou o início do terror que assombrou toda a sua vida.
Enquanto passa pelos corredores da delegacia destruída, as memórias do fatídico dia passam por sua cabeça, trazendo figuras como Robert Kendo e Marvin Branagh a tona. Ele consegue ter acesso ao escritório leste, onde se depara com Zeno revelando a verdade sobre a destruição de Raccoon City.
Exisitia um complexo de laboratórios nomeado como ARK próximo ao centro de Raccoon City. O ARK já existia desde pelo menos 1990 e era destinado para estudar a cepa do T-Vírus e a transferência de memórias através do sangue.
Esses experimentos eram feitos em clones de garotas abrigadas no Orfanato de Raccoon City, tudo para supostamente criar "Elpis", um vírus de dominação mental guardado no ARK. O governo americano tinha interesse em Elpis e o míssil enviado a Raccoon City durante a epidemia de 1998 não foi apenas para conter o surto, mas também para esconder ARK e obter total controle da cidade.
Quando Leon interveem no encontro, Zeno manda um Tyrant T-501 perseguir Leon. O agente vai seguindo para o Orfanato, mas precisa combater o Super Tyrant. Ao dar cabo na criatura, segue sua missão, precisando combater também um novo protótipo de Planta 43 próximo à entrada do ARK.
Adentrando no ARK, Leon enfrenta soldados da Conexões e o Comandante. Mas consegue chegar até Zeno, que tentava convencer Grace a colocar uma senha que apenas ela tinha conhecimento para liberar a Elpis. Segundo ele, a Conexões isolou Raccoon City para assegurar a Elpis e durante todo esse tempo procuravam pela única pessoa que conhecia a senha, ainda mais porque qualquer código errado iria destruir completamente o complexo e logo a substância desenvolvida por Spencer.
Grace seria a "escolhida" porque supostamente era fruto dos experimentos de Spencer. Leon e Grace conseguem escapar de Zeno por um momento e investigam os laboratórios do ARK.
Enquanto Leon apenas procura por novos caminhos conforme os sintomas de sua doença avançam, Grace descobre a verdade ao examinar arquivos deixados por sua mãe nos computadores do ARK.
Grace não tinha na verdade nada de especial. Ela de fato foi "adotada" (melhor, criada) por Spencer e entregue posteriormente para Alyssa Ashcroft. E em sua entrevista com a jornalista, Spencer dizia que Grace simbolizava sua "esperança" e tentativa de se redimir pelos seus erros do passado.
Com essa pista, Grace então descobre a senha para libertar a Elpis. Ao colocar isso no computador e liberar a substância, Zeno não hesita e já injeta em seu organismo. Entretanto, ele acaba sendo curado e assim Grace tem certeza de que Elpis não era um vírus de dominação mental, mas sim uma poderosa cura para os efeitos dos vírus baseados no Progenitor.
Enquanto Zeno e Victor Gideon discutem entre si, Grace cura Leon. Gideon mata Zeno e enfrenta Leon. Entretanto, o agente duplo estava infectado com o Parasita Nemesis Gamma, desenvolvido antes pela Conexões em ARK. Mas mesmo após se transformar em uma criatura gigante, Leon ainda consegue dar cabo na criatura.
Quando estão perdendo as esperanças de escapar do ARK, o Esquadrão Lobo de Caça aparece para resgatar a dupla com uma mensagem direta de Chris Redfield a Leon.
Leon consegue também garantir uma amostra da Elpis para curar Sherry. Quando conversa com Grace e garante que o pesadelo havia finalmente acabado, a jovem lamenta a morte de Emily. Mas Leon revela que não acertou nenhum órgão vital. E de fato, Emily estava viva.
Após os acontecimentos macabros dessa noite, a verdade sobre o Incidente em Raccoon City é revelada ao mundo através da imprensa. Alyssa ganha destaque com sua história sobre Spencer e surgem teorias da conspiração de que a organização "Conexões" estaria controlando secretamente o governo americano.
Quanto a pequena Emily, a garota é resgatada no Centro de Cuidados Rhodes Hill e é adotada por Grace Ashcroft.