Julho de 1998 - O time Alpha dos S.T.A.R.S. (Special Tatics And Rescue Service - Serviço de Resgate e Táticas Especiais) sobrevoavam uma floresta a Noroeste de Raccoon City, nas Montanhas Arklay, em busca do time Bravo que teria desaparecido durante uma missão investigando casos bizarros de canibalismo. Jill Valentine avista o helicóptero da equipe Bravo no meio da floresta e, assim, a equipe Alpha pousa e investiga. Durante essa investigação, os outros membros da equipe ouvem Joseph Frost gritar e quando vão o socorrer, veem cachorros em decomposição o atacando. Os cachorros param de comer a carne de Joseph e vão atrás do resto da equipe. Brad Vickers, o piloto da equipe Alpha foge e deixa seus amigos na floresta. Sendo assim, todos buscam refúgio numa mansão no meio da floresta. Quando entram, não sabem se estavam mais seguros fora... Ou seguros dentro.
Ao entrarem na mansão, eles se perdem e aí você tem a chance de jogar com Chris Redfield ou Jill Valentine. Com Chris, Jill e Wesker somem assim que ele vai investigar um pouco pela mansão, dessa forma, ele fica sozinho por um tempo, resolvendo enigmas e com a esperança de encontrar os dois amigos. Em certo tempo, ele conhece Rebecca Chambers, uma novata no S.T.A.R.S. que fazia parte do Bravo Team. Chris e Rebecca se tornam parceiros e, juntos, vão atrás dos outros membros, de pistas sobre o que estaria ocorrendo na mansão cheia de armas biológicas e algum modo de saírem dalí. Já com Jill, Chris some, deixando ela com Barry Burton e Wesker. Jill e Barry investigam por um tempo e perdem-se de Wesker também. Desde então, os dois se separam por um tempo e vão investigando a mansão, porém, Barry começa a ser chantageado por Albert Wesker.
O final dos dois estilos de jogo, tanto Chris quanto Jill é parcialmente o mesmo. Os dois descobrem que Wesker se tratava de um agente duplo e tudo teria sido um plano do próprio capitão, fazer seus membros de cobaia para os ataques dos infectados pelo T-Vírus, criação da Umbrella. No lado de Jill, Barry a trai por que Wesker havia ameaçado matar suas filhas Moira e Polly, mas antes de ocorrer algo, Barry atira em Wesker que depois será, supostamente, morto pelo Tyrant T-002 liberado pelo próprio capitão. Já no lado de Chris, Wesker atira em Rebecca que, por sorte, veste um colete a prova de balas e finge morrer enquanto Wesker apresenta o Tyrant para Chris. O Tyrant também mata Wesker sobrando a Chris combatê-lo.
O final oficial divulgado pela Capcom é que Chris, Jill, Rebecca e Barry saem vivos da mansão e Wesker não morre.