29 de Setembro de 1998 - Antes de começarmos a contar toda a história, devemos dizer que o game Resident Evil 2 possui dois protagonistas e cada um tem dois cenários: Leon e Claire (LeonA, LeonB, ClaireA, ClaireB). Porém, a história verdadeira, como já foi dita pela própria Capcom é a sequência: ClaireA - LeonB.
Depois de algumas semanas do incidente da Mansão, Chris Redfield, Jill Valentine, Barry Burton e Rebecca Chambers fazem o possível para desmascarar a corporação Umbrella pelo ocorrido nas montanhas Arklay. Quando eles voltaram, disseram tudo o que haviam passado na mansão de Ozwell E. Spencer, mas o chefe Brian Irons não acredita pelo fato de ter sido comprado pela Umbrella. A situação dos S.T.A.R.S. foi de ruim a péssima, onde foram acusados sob uso de drogas e outras coisas. Chris ficou tão enfurecido que trabalhou bastante, até achar pistas sobre um novo vírus que poderia estar sendo criado pela Umbrella na Europa. Ele faz um acordo com Jill, no qual ele iria à Europa pesquisar sobre o suposto vírus enquanto Jill ficaria em Raccoon City para investigar os laboratórios da cidade. Mas no final de Setembro, Raccoon começa a ser tomada por armas biológicas, resultando em um grande surto viral. Com poucas pistas de Chris, Claire Redfield, sua irmã fica preocupada com ele.
Depois de algumas horas de surto, Leon Scott Kennedy chega em Raccoon City meio atrasado para seu primeiro dia de trabalho no Departamento de Polícia de Raccoon, pelo fato da noite passada ter terminado um relacionamento e para esquecê-lo, encheu a cara dormindo tarde. Ao mesmo tempo, Claire Redfield, uma adolescente de 19 anos, apaixonada por motocicletas chega também na cidade. Ela estaria atrás de Chris, seu irmão que estava desaparecido, pois ela não sabia que ele tinha ido para a Europa. Quando os dois chegam a cidade está deserta. Claire sai de sua motocicleta e entra em uma lanchonete. Leon, por outro lado, para seu carro após encontrar um corpo na rua. Quando vai verificar o corpo da mulher, percebe que zumbis vinham em sua direção. Ele corre até perto da lanchonete. Claire se depara, também, com zumbis e sai da lanchonete por uma porta. Quando Claire abre, se depara com Leon apontando uma arma para si. Leon salva sua vida de um zumbi e os dois seguem juntos a um carro de polícia rumo à delegacia de Raccoon. Leon pede a Claire abrir o porta-luvas e se equipar com a arma que tinha dentro. Quando estão chegando na delegacia, percebem que um zumbi estaria dentro do carro com eles, que logo os ataca. Isso faz com que Leon perca o controle batendo em um poste, arremessando o zumbi para fora do carro. Mas, também percebem que há um caminhão vindo em alta velocidade na mesma rua e que em segundos bateria no carro. Leon e Claire se salvam saindo do carro e até iriam se encontrar, mas o caminhão explode separando os dois. Sendo assim, cada um toma um caminho diferente a delegacia.
No caminho de Claire, ela se depara com Robert Kendo, um dono de uma loja de armas e o mesmo que fez a Samurai Edge, a arma padrão dos S.T.A.R.S., Kendo quase confunde Claire com um zumbi, mas logo, ele se aproxima dela e tranca a porta. Ela chega a perguntar a ele o que estaria acontecendo na cidade e ele responde dizendo que a cidade tinha sido tomada por zumbis. Depois de alguns segundos, os zumbis atacam a loja matando Kendo e fazendo Claire fugir. Após uma pequena caminhada, Claire chega, enfim, a delegacia de polícia de Raccoon. Já Leon, não demora muito para chegar á delegacia. Porém ele entra pelos fundos e quando chega ao heliporto, se depara com um policial, Elliot Edward, pedindo ajuda a um helicóptero, mas esse mesmo policial é atacado por zumbis, e isso faz com que ele atire por todo lugar. Alguns tiros acertam o piloto, e o helicóptero cai e explode em uma parede da delegacia. O policial morre e Leon segue em frente atento. Enquanto isso, Claire encontra Marvin Branagh, um policial do RPD (Raccoon Police Departament - Departamento de polícia de Raccoon City). Marvin estava muito machucado, quase morrendo. Ela se apresenta e diz que estaria procurando por Chris. Marvin afirma que perdeu o contato com ele e com todos os outros membros dos S.T.A.R.S. Ele também fica com a consciência pesada por não ter acreditado neles sobre as armas biológicas e todo o envolvimento com a Umbrella. Marvin comanda Claire a ir procurar por outros sobreviventes na delegacia. Ela faz o que ele pede. Durante essa investigação, Claire se depara com o monstro Licker, resultando em um pequeno combate. Voltando com Leon, ele se depara com a arma biológica Tyrant T-103 (também chamado de Mr. X). Esse Tyrant é um pouco diferente do Tyrant do primeiro jogo. Além de ser mais forte, o Tyrant T-103 possui um estilo de vestimenta que o protege de armas de fogo e se a vestimenta for destruída, ele se transforma em um Super Tyrant. Ao todo foram liberados 6 Tyrants dessa espécie e seu objetivo era recuperar uma amostra do G-Vírus. Leon tem uma pequena batalha contra ele, consegue despistá-lo e segue em frente.
Depois de investigar alguns locais da delegacia, Claire encontra a sala dos S.T.A.R.S. e nessa sala encontra a mesa de seu irmão. Em cima da mesa havia um diário no qual Chris contava sobre as pesquisas da Umbrella com o T-Vírus e por ninguém acreditar nele e em Jill pelo fato da mansão ser explodida e não sobrar provas, ele decide ir a Europa para investigar sobre um suposto vírus e conseguir provas de pesquisas virais da Umbrella para incriminar a corporação. No final do diário ele pedia desculpas para sua irmã. Sendo assim, Claire foca em sair de Raccoon City viva. Quando ela sai da sala, encontra uma menina correndo de um zumbi. Claire vai atrás dela mas a menina a despista. Essa menina tem 12 anos e seu nome é Sherry Birkin, filha de William e Annette Birkin. Sherry amadureceu sozinha na vida pelo fato de seus pais estarem sempre mais ligados aos trabalhos da Umbrella. Nessa "perseguição", Claire encontra Leon. Claire pede para Leon achar uma forma de sair da delegacia e da cidade enquanto ela iria atrás da menina. Antes que os dois se separassem, Leon entrega um rádio para Claire manter o contato se algo der errado.
Os dois seguem em frente. Claire ao estar investigando a delegacia ouve gritos de uma sala que está bloqueada pelo helicóptero que caiu quando Leon chegou. Em procura de algo para abrir a passagem, encontra Marvin zumbificado. Ela o mata, pega um explosivo e libera a passagem e vai investigar. Quando chega lá, vê uma mulher morta em cima da mesa e Brian Irons na cadeira atrás da mesa. Brian, como já foi dito, é o chefe do departamento de polícia de Raccoon e algum tempo antes, ele era um cara tranquilo e bom, porém, depois da Umbrella começar a iniciar suas pesquisas com o T-Vírus em Raccoon e, principalmente, depois do incidente da Mansão, a Umbrella o subordinou. Todo o dinheiro que William Birkin deu a Irons, ele gastou em obras de arte que podem ser vistas na sala dele no jogo. Com essa subordinação, ele não permitia que Chris ou Jill ou qualquer outro membro iniciasse uma investigação contra a Umbrella. Ele afirma também que quando o surto na cidade começou, ele matou vários policiais e trancou várias portas da delegacia, tudo isso porque teria ficado louco. Além disso, diz que a mulher em cima da mesa é a filha do prefeito e ele tinha falhado ao proteger ela. Claire segue em frente e finalmente encontra Sherry. Ela conforta Sherry e pede informações a ela. Ela se apresenta, primeiramente, e pergunta o que ela estava fazendo ali. Sherry diz que sua mãe, Annette Birkin, ligou para sua filha e pediu a ela ir a delegacia, onde supostamente seria seguro. Mas quando Sherry chega lá, se depara com zumbis e um monstro gigante que fica a perseguindo. Durante essa conversa, as duas ouvem gritos monstruosos. Sherry afirma que seria o monstro e para não colocar Claire em perigo, foge.
Enquanto isso, Leon encontra uma mulher chamada Ada Wong, uma espiã disfarçada na Umbrella para coletar dados sobre o T-Vírus. E enquanto isso, tinha um namoro falso com um cientista da Umbrella chamado John que acabou morrendo após o vazamento do vírus. Leon pergunta a Ada o que estava fazendo ali e ela responde dizendo que estava atrás de Ben Bertolucci, um repórter que estava preso em uma das celas da delegacia. Ada pede ajuda para encontrá-lo e quando o encontram, Ada pergunta a ele se ele teria visto John que já havia desaparecido há 6 meses. Ben responde que não. Leon pergunta a ele se precisava de ajuda, mas Ben diz que estava tranquilo, pois ele tinha as chaves da cela. Ele diz a Leon que a única forma de sair da delegacia seria pelos esgotos. Leon segue em frente com Ada e Ben decide ficar na cela.
Claire vai atrás de Sherry e a encontra no sub-solo. Ela diz que ouviu seu pai a chamando e foge de Claire novamente explorando o local em busca de seu pai. Leon e Ada chegam também ao sub-solo da delegacia. Os dois se separam para encontrarem pistas e Ada encontra Sherry correndo por um corredor e deixando cair um colar. Ada acaba não conseguindo se juntar com Leon novamente, então busca outro caminho. Depois desses acontecimentos, Leon vê um monstro gigante atacando e matando Ben na cela. Quando Leon chega lá, só dá tempo de Ben entregar uma carta a Leon na qual mostrava a interação de Brian Irons com William Birkin e com a Umbrella. Ada entra na sala, diz a Leon que sabia onde John poderia estar e segue em frente. Depois disso, Leon recebe uma mensagem de Claire dizendo que tinha achado uma passagem pelos esgotos na qual os levaria embora e diz, também, que estava com Sherry.
Claire desce pela passagem e em uma sala subterrânea encontra Brian Irons bem machucado (Isso porquê ele tinha acabado de ser atacado pelo mesmo monstro que matou Ben. O monstro teria colocado uma larva ou um embrião no corpo de Irons). Lá ele revela sua raiva pela Umbrella. Nesse momento, Claire descobre que ele trabalharia para a Umbrella e pergunta sobre o G-Vírus. Ele diz que o G-Vírus tem o poder de transformar pessoas em armas biológicas bem diferentes de zumbis, mais fortes e mais inteligentes. Ele revela também que William Birkin era o pai de Sherry e ele que estava por trás de tudo isso. Após suas revelações, a larva que o monstro colocou nele sai de seu corpo fazendo Irons ser rasgado brutalmente de dentro pra fora. Claire e Sherry seguem em frente até se depararem com o mesmo monstro que atacou Ben e Irons. Isso faz com que as duas corram e Sherry acaba caindo em um buraco se separando de Claire. Sherry segue em frente sozinha, e um pouco depois, o monstro a encontra desmaiada e a infecta colocando um embrião na garota. Claire também segue em frente e encontra Annette Birkin, esposa de William e mãe de Sherry.
Ela também trabalhava para a Umbrella e era a responsável pela interação de William com Brian. Annette acaba revelando tudo para Claire. Ela diz que o monstro no qual vagava a delegacia era William que ficou desse jeito depois de dois mercenários, um deles sendo HUNK, invadirem seu laboratório para pegar uma amostra do G-Vírus. Acabam atirando nele e ele se infecta com o G-Vírus se transformando em um monstro. Ele vai atrás dos mercenários e pisa nas amostras dos vírus e isso faz com que comece o surto na cidade. Os ratos dos esgotos consumiram o vírus e logo infectaram grande parte da população de Raccoon, além do T-Vírus chegar ao sistema de distribuição de água da cidade.
Annette afirma, também, que toda criatura gerada pelo G-Vírus pode plantar embriões em outras espécies vivas. E por isso, William estaria atrás de Sherry. Por ser sua filha, ela seria compatível. Durante a conversa, ouvem Sherry gritando. As duas se separam e Claire segue em frente. Voltando a Leon, após enfrentar William, Leon segue em frente com Ada e os dois se deparam com Annette. Numa tentativa de Annette de atirar em Ada, Leon é baleado ao jogar em frente de Ada e ser atingido por uma bala no ombro. Ada deixa Leon ali por algum tempo e vai atrás de Annette. Ela revela as mesmas coisas que revelou a Claire e nessa conversa, Annette observa que Ada usava o mesmo pingente de sua filha e o objeto teria extrema importância por conter uma amostra do G-Vírus. A missão de Ada era exatamente isso, pegar essa amostra e levá-la a Albert Wesker. As duas se enfrentam e acaba com Ada a joga por uma plataforma. Enquanto Leon está desmaiado, Claire encontra Sherry que assim que acorda reclama de fortes dores no estômago, pelo fato de William já ter colocado um embrião nela. Elas seguem em frente até as instalações da Umbrella. No caminho, Sherry diz que as dores só aumentavam, fazendo Claire ficar mais preocupada, assim ela descobre que William teria colocado o embrião nela. Falando em William Birkin, o mesmo aparece enquanto as duas estão num elevador, fazendo Claire enfrentar o monstro. Após a batalha, Claire leva Sherry a uma sala de repouso.
Enquanto Claire procura uma maneira de ajudar Sherry, Leon acorda e segue em frente ferido encontrando Ada nos esgotos. Ela faz um curativo nele e continuam até chegarem às instalações da Umbrella. Durante o caminho, Ada é atacada por William. Ele cuida de Ada e diz que faria de tudo para ajudá-la e tirá-la dali. Na procura de recursos e de um jeito de sair da instalação, Leon encontra Annette que o acusa de ter matado William e diz que ninguém mais conseguiria a amostra do G-Vírus e num momento tenso desse encontro, o Mr. X aparece novamente, fazendo-a fugir e logo depois encontrar Claire novamente.
A jovem diz que Sherry corria perigo por William ter plantado o embrião nela. Annette fica desesperada com a notícia e acaba sendo atacada por William que a deixa quase morta. Morrendo, Annette entrega um documento a Claire que fala como ela poderia salvar Sherry. Ela também pede para pedir desculpas por ela a Sherry, por não ser a mãe que a menina sempre quis, além de pedir para falar que Annette amava muito ela. A cientista morre na frente de Claire e nisso, antes da jovem ir atrás da vacina, é ativado o sistema de autodestruição do laboratório. Enquanto isso, Leon enfrenta o Mr. X e é salvo por Ada que dá alguns tiros nele, porém, o monstro, atordoado, joga Ada contra um computador, deixando-a gravemente ferida. Foi por essa batida de Ada no computador que o sistema de autodestruição foi ativado. Os dois tem um pequeno diálogo e ela revela que estava apaixonada por Leon. Os dois se beijam e Ada morre nos braços de Leon.
Com o sistema de autodestruição ativado, Leon e Claire teriam de sair dali imediatamente. Indo em direção a um trem que poderia tirá-los dali, Claire se comunica por rádio com Leon e ela pede para ele resgatar Sherry e levá-la com ele enquanto produzia a vacina. Os dois cumprem seus deveres, Leon leva Sherry ao trem, Claire faz uma vacina, mas quando Claire vai sair para chegar ao automóvel, é impedida por William Birkin. Os dois travam uma batalha e enquanto isso, Leon se depara com o Mr. X novamente e ainda pior. Durante a batalha, Ada aparece misteriosamente e joga um lança-foguetes a Leon. Ele usa a arma e acaba com o Mr. X. Claire derrota William e também entra no trem. Os três se encontram lá, Claire injeta a vacina em Sherry, a criança se recupera a tempo e todos acham que tinham saído, finalmente, do pesadelo. Porém, o sistema de autodestruição do trem é ativado pela presença do vírus, pois William teria entrado no trem. Trabalhando em equipe, Claire e Leon confrontam William enquanto Sherry para o trem. Eles saem e deixam William dentro do automóvel e percebem que estão perto da saída. Correm até lá e assim que saem, o trem explode e William morre na destruição. Antes de acabar com o resumo da história, é importante lembrar que Ada não teria morrido de verdade, ficara apenas muito ferida. Ela fingiu morrer para sair com a amostra do vírus e consegue sair de Raccoon City antes da cidade ser destruída. Leon e Sherry ficam com o governo e Claire começa a fazer planos para seguir a Europa atrás de Chris Redfield, seu desaparecido irmão.